«Наутилус» стал первой в мире атомной подводной лодкой. Не считая абсолютно новой энергетической установки, она имела обычную конструкцию. На испытаниях были установлены многие рекорды, включая переход под водой на 1400 миль (2250 км) за 90 часов при скорости 20 узлов.

23 июля 1958 года с секретным заданием под кодовым названием «Операция Солнечный свет» подлодка вышла из гавани Перл-Харбор.

3 августа 1958 года «Наутилус» впервые достиг Северного полюса под водой. Задача была выполнена в 11 часов 15 минут вечера, когда командир лодки Уильям Андерсон объявил 116 членам экипажа, что они находятся на полюсе Земли.

В мае 1959 года «Наутилус» прибыл на военно-морскую верфь Портсмут для первой реконструкции, а также для перезагрузки ядерного топлива. После завершения ремонта в августе 1960 года он был приписан к Шестому американскому флоту и стал первой атомной лодкой на Средиземном море.

В последующие годы «Наутилус» принимал участие в различных военно-морских учениях и испытательных программах. Ее последний поход завершился 26 мая 1979 года, а в марте 1980 года «Наутилус» после 25 лет службы был исключен из состава флота. Сейчас подлодка стоит в американском порту Гротон у мемориального причала.