Гас Ван Сент (младший) появился на свет 24 июля 1952 года в Луисвилле, Кентукки (США) в обеспеченной семье. В юности он увлекался рисованием и музыкой, позднее заинтересовался кино. Учился в Род-Айлендской художественной школе. В начале 1980-х годов Ван Сент переехал в Портленд, где познакомился с Уильямом Берроузом, вместе с которым они создали музыкальную группу.

В 1990-х годах молодой музыкант пробует себя в качестве режиссёра – он снимает видеоклипы для Дэвида Боуи и группы «Red Hot Chili Peppers». Впоследствии Ван Сент решает стать кинорежиссёром и устраивается работать ассистентом к Роджеру Корману. Свой первый фильм, в котором он также выступил в качестве сценариста, Ван Сент снял на собственные деньги – это была гей-драма «Плохая ночь» (1985). Благодаря ей Гас Ван Сент прославился в первую очередь, как режиссёр независимого кино.

Первым успехом режиссёра стал фильм «Аптечный ковбой» (1989) с Мэттом Диллоном в главной роли. В 1991 году Ван Сент представил на Венецианском кинофестивале ещё один удачный фильм – «Мой личный штат Айдахо», в котором главные роли исполнили Киану Ривз и Ривер Феникс. Этот фильм принёс режиссёру заслуженное признание критиков и громкую славу.

В 1998 году Ван Сент был номинирован на премию Американской киноакадемии «Оскар» за фильм «Умница Уилл Хантинг» в категории «Лучший режиссёр». Помимо этого он занимался продюссированием, выпустил альбом фотографий, а также два музыкальных альбома.

В 2003 году Ван Сент получил Золотую пальмовую ветвь Каннского кинофестиваля за фильм «Слон».

В 2008 году Гас Ван Сент представил вниманию зрителей свой новый фильм «Харви Милк», повествующий о борце за права секс-меньшинств в Сан-Франциско. Фильм стал одним из самых удачных работ режиссёра и получил премию «Оскар» в нескольких номинациях.