Эдвард Льюис родился 20 мая 1918 года в Пенсильвании, в небольшом городке Уилкс-Бэрре, там же закончил среднюю школу. Свои исследования в области генетики Льюис начал, будучи студентом университета Миннесоты. Первым предметом его исследования стала муха Drosophila melanogaster. В 1942 после защиты диссертации в Калифорнийском Технологическом Институте Льюису была присвоена степень доктора философии.

Во время Второй Мировой Войны Льюис служил метеорологом в Военно-Воздушных Силах США. После её окончания Льюис посвятил себя исследованиям и преподавательской деятельности. В 1956 году он стал Профессором Биологии. Среди его многочисленных наград были медаль Томаса Ханта Моргана, Международная награда Фонда Гэрднера, приз Фонда Вульфа за достижения в области медицины, Национальная медаль США за научные достижения и многие другие.

Вместе с Кристианой Нюсляйн-Фольхард и Эриком Вишаусом получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1995 года «за открытия, касающиеся генетического контроля на ранней стадии эмбрионального развития».

Его работы в области генетики и развития были положены в основу новой области генетики, связанной с развитием, и определили современное понимание универсальных эволюционно-закреплённых правил, контролирующих развитие животных. Его ключевая работа в области генетики, затрагивающая исследование биологии развития, радиации и рака, изложена в книге «Гены, Развитие и Рак», которая была опубликована в 2004 году.

Эдвард Льюис скончался 21 июля 2004 года в Пенсильвании (США).