Микеле Плачидо родился 19 мая 1946 года в Италии в южном городе Асколи Сатриано. Семья его была бедна. Учился Микеле в школе при монастыре, потом пошел в армию, откуда его направили на службу в полицию.

Микеле с детства мечтал стать актером. После армии он поступил в Национальную Академию Искусства в Риме и влился в театральную жизнь. Работал в театрах у известных режиссеров – у Луки Ранкони и Джорджо Стрелера. В то время о работе в кино актер и не думал. Но в 1972 году Микеле впервые сыграл роль в телевизионном фильме «Парень». В том же году он снялся в фильме «Тереза-воровка». Это был его дебют на большом экране.

Со временем актера все больше начали приглашать в кино. В 1974 году вышла комедия «Народный роман», которая принесла актеру народное признание. После этого он сыграл во множестве фильмов: «Семейные грехи», «Боже мой, как низко я пала», «Казотто», «Эрнесто», «Безумные постели» и другие.

В начале 1980-х годов Микеле Плачидо был довольно известен у себя на родине. А международное признание ему принесла роль комиссара Каттани в сериале «Спрут». В 1990 году его пригласили сняться в русском боевике «Афганский излом».

После «Спрута» Плачидо вернулся к своему любимому театру. Но не оставляет он и игру в кино. Снимается, обычно, в различных драмах. В 1994 году был удостоен премии «Феликс» в номинации «Лучший фильм» за роль в картине «Ламерика». Снимался в фильмах «Развлечение и его маленькие хлопоты», «Война наркотиков».

В начале 1990-х Плачидо дебютировал как режиссер с картиной «Помидор». А потом снял еще несколько фильмов в качестве сценариста. В 2005 году Плачидо как сценарист получил премию «Давид Дантелло» за фильм «Криминальный роман».