Синклер Льюис родился 7 февраля 1885 в Сок-Сентр (шт. Миннесота), в семье сельского врача. Рано пристрастился к чтению. В 1902 году окончил школу. Отец не возражал против учебы сына в Йейльском университете после полугодичных подготовительных курсов в Оберлинском колледже.

В Оберлине и Нью-Хейвене Льюис пытался заниматься религией и поэзией. Окончательно отчаявшись, он в 1906 году, в самом начале выпускного курса, бросил учебу и ненадолго определился в утопическую колонию Э.Синклера в Инглвуде (шт. Нью-Джерси). В Нью-Йорке, меняя занятия, почти год пытался вести образ жизни свободного литератора. После безнадежной попытки устроиться на работу в Панаме, где тогда сооружали канал, Льюис вернулся в колледж и на скудное пособие от отца окончил его в 1908 году.

Льюис сменил несколько мест работы, пока в 1910 году не устроился на редакторскую должность в Нью-Йорке. В 1913 году он закончил свой первый роман «Наш мистер Ренн», который вышел в свет в феврале 1914 года. За ним, без особого успеха, последовало еще четыре романа. В 1915 году он выгодно сбыл несколько рассказов, много печатался в коммерческих журналах, не прекращая писать романы.

В Вашингтоне в 1920 году Льюис завершил свой самый важный роман, «Главная улица», невероятный успех которого вошел в ряд самых сенсационных событий в истории книгоиздательства в США.

В следующее десятилетие Льюис опубликовал еще несколько романов, привлекших к себе внимание огромной аудитории. Благодаря произведениям весьма широкого сатирического диапазона, Льюис стал одним из крупнейших писателей в истории американской литературы. В 1927 году он отказался от Пулитцеровской премии, а на исходе 1930 года стал первым американским лауреатом Нобелевской премии по литературе.

Умер Синклер Льюис в Риме 10 января 1951 года.